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        宮頸癌基礎知識
        時間:2013-7-19 來源:www.bajurtov.com 瀏覽:11757

         

        一、病因學及研究歷程
        子宮頸癌的病因研究歷史悠久。早在19世紀 40年代,一位意大利醫生從死亡登記資料分析中發現,患子宮頸癌的婦女大多數為已婚者,未婚者很少,而修女幾乎不患子宮頸癌。因此提出結婚與否與子宮頸癌的發生有關。這是流行病學在子宮頸癌研究中的最初應用。之后,人們又發現了許多與子宮頸癌發生相關的危險因素。概括來講,子宮頸癌的危險因素主要包括以下兩個方面:其一是行為危險因素,諸如性生活過早、多個性伴侶、多孕多產、社會經濟地位低下、營養不良及性混亂等;其二是生物學因素,包括細菌、病毒和衣原體等各種微生物的感染。目前僅有少量研究表明子宮頸癌可能存在著家族聚集現象。 
         
           1968年起,子宮頸癌被懷疑與人單純性皰疹病毒(HSV)2型感染相關。但在對子宮頸癌的活檢中,科學家并沒有發現HSV-2 DNA,這促使科學家開始考慮尋找其他對這種癌癥起作用的因素,經過流行病學的研究,科學家只知道性傳播是這種癌癥的一個相關因素。于是從1972年起,科學家開始進行實驗分析人乳頭狀瘤病毒在這種惡性腫瘤中可能起到的作用。一些研究文獻報道,科學家設想存在于生殖器疣中的人乳頭狀瘤病毒是生殖器疣轉變為惡性腫瘤過程中的首要因素。1977年,Laverty在電鏡中觀察到子宮頸癌活檢組織中存在 HPV顆粒,Zur Hausen提出HPV與子宮頸癌發病可能有關的假設后,國內外學者就 HPV感染與子宮頸癌的關系進行了大量的研究,并獲取了許多證據。
        1995年,IARC 專題討論會認為:HPV感染是子宮頸癌的主要病因。
         
         二、宮頸癌的篩查方法
        宮頸癌的防治工作中存在的主要問題是缺乏經濟有效的篩查。目前在我國,只有少數婦女能夠得到宮頸癌的篩查。經濟的方法將會使篩查覆蓋到大部分人群。有效的方法應提供準確的結果(包括敏感性和特異性,尤其是敏感性)和更長的時間間隔。篩查間隔的延長在某種程度上也是節省醫療成本的手段之一。巴氏涂片作為宮頸癌的篩查方法已應用半個多世紀,對宮頸癌的防治作出了重要貢獻,尤其是美國宮頸癌發病率的降低更有力地說明了這一點。但巴氏涂片的局限性也是顯而易見的(參見宮頸細胞學部分內容)。
        隨著“HPV感染是宮頸癌發生的必要條件”這一基本概念的確立,基本從病源方面解決了宮頸癌的病因問題。HPV DNA檢測技術在宮頸癌篩查方面的應用取得了非常大的發展,顯著提高了宮頸癌篩查的敏感性,使宮頸癌的篩查達到一個新的水平。特別是HPV DNA檢測作為一種分子生物學手段從本質上區別于細胞形態學的檢查,其方法更加易于質控和標準化,對實驗人員的培訓要求較低,更加適用于醫療衛生水平不高的發展中國家。
            對目前還在應用的宮頸癌篩查方法做一簡單介紹。
        1.肉眼檢查:通常用3%-5%的冰醋酸對宮頸上皮涂抹,1min后,在普通光源下肉眼直接觀察。病變區域呈白色,根據白色病變的厚薄、邊界、輪廓等作出初步診斷。此種方法簡稱VIA(visual inspection with acetic acid)。VIA是一種相對簡單,對設備要求少的方法;缺點是靈敏度和特異性均較低。在應用細胞學和HPV DNA檢測均受限的地區,也不失為一種可選的宮頸癌篩查方法。
        2.陰道鏡檢查:與肉眼檢查的普通光源和不經任何放大相比,陰道鏡是在強光源下用雙目立體放大鏡或電子監視器直接觀察子宮頸病變。與肉眼觀察相比優勢明顯,可發現肉眼看不見的某些病變并可在可以病變處定位活檢,提高了檢查的敏感性和準確度。但相關數據表明,單獨使用陰道鏡與HPV檢查、細胞學相比更容易造成漏檢。所以現在推薦的宮頸癌的三階梯檢查強調在陰道鏡檢查前應先使用HPV DNA檢查和細胞學檢查作為初篩手段。
        3.細胞學方法:包括傳統的巴氏涂片和液基細胞學。巴氏涂片是從宮頸刮取細胞,在玻片上涂片,染色后在顯微鏡下進行觀察。許多國家和地區的研究資料表明,自引入巴氏涂片作為宮頸癌的篩查手段后,宮頸癌的發病率降低了70%-90%。尤其在美國,巴氏涂片的應用使宮頸癌的發病率顯著降低。液基細胞學改良了采樣系統——使用采樣刷采集宮頸細胞并置于細胞保存液中,而且改進了制片方法,在制片過程中去除血液、粘液,避免細胞的過度重疊。
             盡管細胞學方法在宮頸癌的篩查和降低宮頸癌發病率方面取得了相當的成功,但也存在著自身的局限性。例如,作為篩查方法敏感性不足,美國現有的宮頸癌患者中有30%-40%是參加常規的細胞學篩查的。這種局限性是由于其方法自身決定的,細胞學方法以細胞形態的改變作為評價標準,所以必須采集到病變的樣本才有可能檢測到相應的病變。此外,建立高標準的細胞學檢查質量控制需要大量的資源,尤其是細胞學技術人員,他們需要經過長期嚴格培訓和實踐才能較穩定準確地判別細胞學結果。關于細胞學局限性的詳細數據資料可參閱相關部分內容?!?】
        4.HPV DNA檢測:由于細胞學在宮頸癌篩查中的不足及宮頸癌病因——HPV的確定,近些年HPV DNA檢測作為篩查方法逐漸發展起來。由于HPV DNA檢測是針對病原體的檢查,檢測是否有HPV感染從而評估發病風險,并不依賴于病變的程度,所以對采樣的要求不必如細胞學之高。同時,HPV檢查使用分子生物學手段,相應實驗技術人員的培訓較為容易,結果也更加標準化。所以對于在更廣泛的范圍內進行宮頸癌的篩查,HPV檢查可能是更為適合的高敏感性宮頸癌初步篩查方法。關于HPV DNA檢查在宮頸癌篩查中的高敏感性有非常多的研究報告,此處不做論述?,F在應用的HPV檢查方法在相關部分有更加詳細的介紹。
        三、篩查方案:
        1.篩查對象:
        21歲以上有性生活史或有三年以上性生活史的任何婦女均為篩查對象(因為 21歲以下的子宮頸癌患者極為罕見,而且從HPV感染到 CIN至少需要 3~5 年時間)。高危婦女人群定義為有多個性伴侶、性生活過早、HIV/HPV感染、機體免疫功能低下、衛生條件差/性保健知識缺乏的婦女。某些情況無需進行子宮頸癌篩查,如因良性疾病摘除子宮的婦女。
         
         
        2.篩查起始和終止年齡 :
        雖然子宮頸癌有可能發生于21歲左右的年輕婦女,但最常見于 40歲以上的婦女中。通常從發現瘤樣病變到發展成浸潤癌,大約需要10年時間,30歲左右是癌前病變高峰期。因此,一般人群,在我國經濟發達的大中城市,篩查起始年齡可考慮為 25~30歲;經濟欠發達地區,篩查起始年齡應在 35~40歲;對于高危婦女人群,篩查起始年齡應適當提前。 
         
         
        絕經后婦女,因為子宮頸逐漸萎縮等生理改變,使得觀察子宮頸病變和刮取子宮頸細胞越來越困難。特別是那些定期參加子宮頸癌篩查結果均為正常的婦女,65 歲后患子宮頸癌的危險性極低,故一般不主張對 65歲以上婦女進行常規的子宮頸癌篩查?,F在美國癌癥協會建議的篩查年齡起始為3年以上性生活但不早于21歲,終止年齡至70歲?!?】 
         
        3.篩查間隔 :
        美國癌癥協會建議每年一次常規細胞學篩查,連續 3次均為正常者,可適當延長篩查間隔時間至 3 年。若HPV和細胞學篩查均為正常者,即可延長篩查間隔時間至 3年。
        對于沒有條件對適齡女性進行篩查的地區,篩查方案的重點應用于那些高危婦女人群中。在我國,由于沒有廣泛地在女性中進行宮頸癌篩查項目,女性的宮頸癌防治的健康知識也不足,所以在醫院就診的女性人群中進行宮頸癌篩查防治的宣傳和進行宮頸癌篩查是比較適宜可行的方法。
         
        4.篩查方案:
        最佳篩查方案:醫生取材 HPV 檢測和液基細胞學組合(圖 1)。在 30 歲以上婦女中使用細胞學和檢測 HPV相結合的初篩方法,靈敏度增大至98%以上,幾乎沒有漏診病例。對于 HPV陰性同時細胞學正?;駻SCUS的對象,發病風險很低,隨訪間隔可以延至 3~5年;對于 HPV陽性但細胞學正常的對象,每年追蹤隨訪1次;對于 HPV陽性同時細胞學異常,包括 ASCUS以及 HPV陰性但細胞學在 ASC-H 病變以上的對象,應進行陰道鏡檢查并多點活檢繼以病理檢查。該方案所選篩查技術先進,漏診率較低,但成本相對較高,適宜于我國經濟發達地區或經濟條件較好婦女的篩查。
         
         
        一般篩查方案:醫生取材HPV檢測和傳統巴氏涂片組合(圖2)。與常規的單純用巴氏涂片篩查相比,漏診率明顯降低。對于細胞學ASCUS的病人進行了合理的分類,同時明確了需要隨訪對象的指導原則,該方案適宜我國中等發展地區婦女的篩查。
         
        5.隨訪對象 :
        對于細胞學低度病變以上(≥LSIL)、組織學檢查發現的 CIN Ⅰ以上者、“特殊職業”婦女人群、或年齡 30歲以上的高危 HPV感染者,應定期隨訪檢查?!?】 
         
        四、宮頸癌疫苗及疫苗接種后宮頸癌篩查
        2006年8月美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了名為Gardasil的宮頸癌疫苗用于9-26歲的女性。這是一種重組的HPV L1疫苗,可以有效抵抗HPV6、11、16、18的感染。疫苗的使用為宮頸癌的預防提供了另一種有效的手段。關于HPV疫苗的應用對宮頸癌篩查的影響,本文僅就以下2個問題作簡單討論。
        問題1:使用疫苗后是否還需要篩查?
        回答幾乎是肯定的,需要篩查。理由如下:與女性生殖道感染有關的HPV至少有40余種,與宮頸癌和HSIL關系密切的HPV基因型至少有15種之多。通過疫苗接種獲得免疫的有HPV16、18,大多數HPV高危型不在免疫保護范圍內。而且疫苗價格昂貴,接種范圍有限,受益人群有限。所以疫苗在人群中的保護范圍有限,篩查仍然是宮頸癌預防的有效手段。
        問題2:疫苗使用后,篩查的敏感性和特異性會產生什么變化?
        在人群中獲得HPV16、18疫苗接種后,HPV16、18的感染率將會降低。細胞學異常尤其是ASCUS中HPV的陽性率也將降低。相應的,細胞學的特異性會有所降低,而敏感性由于其自身的局限性不會有所改善。疫苗接種后,HPV DNA檢測,尤其是分型檢測可能會產生更大的效能。
         
         
        參考文獻:
        1.H. zur hausen, Papillomaviruses-to vaccination and beyond. Biochemistry(Moscow),2008;73:498-503.
         
        2.Eduardo L. Franco, Jack Cuzick. 2008. Cervical cancer screening following prophylactic human papillomavirus vaccination. Vaccine, 26S: A16-23.
         
        3.中華醫學會繼續教育教材《婦科學新進展—子宮頸病變的防治》
         
         
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