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        HPV基礎知識
        時間:2013-7-19 來源:www.bajurtov.com 瀏覽:36950

        HPV 是最常見的性接觸傳播的病原微生物之一。HPV還是一種致腫瘤病毒,可以促進上皮細胞的增生。近年來,HPV一直是醫學方面的熱點話題之一。

         
         
        一、HPV的生物學描述
        HPV(human papillomavirus, HPV),人乳頭狀瘤病毒,是乳頭瘤病毒科的成員。成熟的病毒顆粒直徑55nm,無包膜。72個殼粒組成20面體立體對稱的蛋白質衣殼。衣殼蛋白至少包括2種蛋白質,主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2。
        HPV基因組為雙鏈環狀DNA,約7900bp。根據功能可以把HPV基因組分為3個區:(1)非編碼區,包括啟動子、增強子、沉默子序列,在病毒DNA復制及開放閱讀框(open reading frame,ORF)轉錄調控方面起重要作用。(2)早期基因區,包括E1、E2、E4、E5、E6、E7共6個基因,其中包括了病毒復制過程中需要的一些蛋白和致癌基因。(3)晚期基因區,包括L1、L2基因,編碼組成病毒衣殼的結構蛋白。
        根據E6、E7和L1基因序列對HPV分型(基因型,genotype) 。序列與已知HPV基因型同源性超過90%,認為是同一個型。在基因型下面可以進一步分型別(subtype),如果與原型(prototype)有超過98%的同源性,認為是同一型別。如果與原型相似性在90%-98%之間,認為是一種新的變異株或相關型別。迄今為止,已經描述了85種HPV基因型和120多個分離株(可能是新的基因型)。
        根據致宮頸癌和癌前病變的相關性,可以把HPV分為高危型(high-risk)和低危型(low-risk)。低危型HPV包括HPV6、11、42、43、44、CP8304。高危型HPV包括HPV16、18、31、33、34、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、70。高危型HPV中的某些HPV基因型在宮頸癌中很少出現,但在鱗狀上皮內病變(squamous intraepithelial lesions,SILs)中較為常見。低危型HPV也可偶然見于宮頸癌【1】。
         
        二、HPV的致病性
         
        1.HPV的增殖周期和癌基因: HPV的復制過程依賴于角質細胞的分化過程。由于無法在體外實現上皮細胞的分化,所以現在還不能成功體外培養HPV。通過在裸鼠或SCID鼠上移植感染HPV的人皮膚或采用某些攜帶HPV的細胞系如W12E、CIN612-9E等研究HPV。
        研究表明,HPV通過微小的創口感染鱗狀上皮的基底層細胞?;讓蛹毎砻娴氖荏w與病毒結合,使病毒黏附于細胞表面。病毒體(virion)進入細胞所需的條件還不清楚。病毒一旦進入細胞,HPV DNA就在基底層細胞向表層上皮分化的過程中復制。在基底層細胞中,病毒的復制處于非產生病毒顆粒階段,病毒以附加體(episome)形式維持低拷貝數量的DNA。在分化的基底層上層細胞中,病毒轉換了復制模式,開始合成高拷貝數量的DNA,合成衣殼蛋白并組裝釋放病毒顆粒。
        研究表明,E6、E7基因產物可以與p53和pRB相互作用。
         
         
        高危型HPV病毒E6基因產物與p53結合并加速p53的降解,從而使p53的正常功能(使細胞靜息于G1期、促進凋亡、DNA修復)消失。而低危型HPV的E6蛋白不能與p53結合,也不能影響p53的穩定性。高危型HPV病毒的E7基因產物可以與pRB結合,從而打斷pRB與E2F-1的結合,使E2F-1游離出來。E2F-1是細胞周期進入S期必需的轉錄因子。低危型HPV的E7基因產物與pRB的親和力低?!?】
        E2基因產物是一種DNA結合蛋白,可以抑制E6、E7基因的轉錄。
         
        2.HPV與相關疾病: HPV與多種疾病相關,見表1。
        表1  HPV引起的常見臨床疾病與HPV亞型
        疾病 HPV基因型
        扁平疣 3、10、27、28、41
        尋常疣 1、2、4、7、27、29、40、54
        疣狀表皮發育不良 5、8、12、14、15、17、19、25 38、46、47、49、50
        尖銳濕疣 6、11、16、18、31、33、34、35、39、51、64~68、70、73
        鮑溫樣丘疹病 16、18、39、42
        宮頸上皮內瘤變 6、11、 16、18、31、33、35、43、44、51、56、58、61
        浸潤性宮頸癌 16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、70
        陰莖癌 16、18
        女陰癌 16、18
         
        生殖道的HPV感染可能導致3種結局:(1)生殖器疣。(2)潛伏或非活性狀態的感染。由于感染癥狀不可察覺,所以幾乎沒有人能知道此種感染,而且感染區域細胞形態正常。宮頸上皮細胞正常的女性中約有10%HPV陽性。(3)活性狀態的感染。此種感染可導致宮頸癌。大約99.7%的宮頸鱗狀細胞癌中含有HPV。宮頸腺癌也與HPV相關,但相關性不像鱗癌那樣緊密且與年齡相關。40歲以下的腺癌中89%含有HPV,而60歲以上的腺癌只有43%有HPV?!?】
         
         
        宮頸癌是病毒致細胞惡變過程了解得最清楚的腫瘤之一。高危型HPV感染影響細胞蛋白的功能和細胞基因的表達。對HPV31感染細胞的基因芯片分析表明,有178個細胞基因的表達上調,150個細胞基因的表達下調。高危型HPV與其他HPV基因型的E6、E7結構功能有較大差別。在HPV導致的良性病變中,細胞核內的病毒DNA位于染色體外。在高級別內皮瘤變和宮頸癌中,HPV DNA通常整合于宿主細胞基因組。某些病例中,附加體和整合的HPV DNA同時存在于宿主細胞。整合的HPV E2基因序列被特異性地斷裂或缺失,可導致E2基因表達的缺失,從而使E6、E7基因表達增加。E6、E7基因產物與p53和pRB結合干擾細胞的正常功能,并使宿主細胞累積越來越多的DNA損傷和突變。最終導致細胞的癌變。
         
        三、HPV的免疫學特征
        1.HPV的宿主天然免疫:宿主細胞可以產生干擾素(IFN),研究發現,IFN-γ可以阻斷宮頸癌細胞中HPV18 mRNA的表達。
         
        2.體液免疫:宮頸癌患者的病毒早期蛋白血清抗體高于健康女性。
        中和性抗體為抗L1衣殼蛋白IgG,具有型特異性,可以保護宿主不受相同型別病毒的再次感染。研究表明,型特異性的血清抗體存在一定的交叉反應,例如,HPV31和45分別與HPV33和18存在交叉反應。檢測血清中的HPV抗體可以用于說明是否曾經獲得HPV感染。但需要說明的是,部分HPV DNA陽性的女性可能不產生HPV抗體或不發生血清學轉換?!?】
         
        細胞免疫:通過對于獲得性免疫缺陷的動物模型研究發現,細胞學免疫對于清除病毒是重要的。但對自然的HPV感染過程中細胞免疫對清除HPV的作用,數據還不夠充分。
         
        3.HPV感染的持續/消退與基因型:
        HPV感染發生后,絕大多數人在一段時間內可以清除病毒。一項在女大學生中的研究表明,病毒感染的持續或消退時間與HPV的型別有關。例如,HPV16感染的平均持續時間最長,為18.3個月;HPV31、53的平均持續時間分別為14.6和14.8個月;而HPV6的平均持續時間不到10個月。巴西的一項研究表明,宮頸鱗狀內皮病變(SIL)的進展和消退時間與HPV的感染有關,例如HPV高危型陽性、低危型陽性及HPV陰性者ASCUS消退為正常的平均時間分別為16.8、7.7和7.6個月。而HPV高危型陽性、低危型陽性及HPV陰性者ASCUS進展為≥LSIL的平均時間分別為67.0、67.9和88.0個月?!?】
         
         
        參考文獻
        1.Luisa Lina Villa, Biology of genital human papillomaviruses.International journal of gynecology and obstetrics (2006)94(supplement 1) S3-S7.
        2.Eileen M. Burd, Human papillomavirus and cervical cancer. Clinical microbiology revirws, 2003:1-17.
        3. Maria alice Guimaraes Goncalves and Eduardo Antonio Donadi, Immune cellular Response to HPV : current concepts.The Brazillian Journal of infectious diseases,2004;8(1):1-9.
        4.Nicolas F, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. Journal of the national cancer institute,2003(95):1336-1343.
        5.Harriet Richardson, et al.The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2003:(12)485-490.
         
         
         
         
         
         
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